Modellazione computazionale e sintesi di varianti piridiniche del benzoile

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12236 (2023) Citare questo articolo

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I glioblastomi sono tumori cerebrali altamente aggressivi per i quali le opzioni terapeutiche sono molto limitate. Alla ricerca di nuovi farmaci anti-glioblastoma, ci siamo concentrati su specifiche modifiche strutturali della struttura della benzoil-fenossi-acetammide (BPA) presente in un comune farmaco ipolipemizzante, il fenofibrato, e nel nostro primo prototipo di farmaco per il glioblastoma, PP1. Qui, proponiamo ampie analisi computazionali per migliorare la selezione dei candidati farmaci per il glioblastoma più efficaci. Inizialmente, sono state analizzate oltre 100 variazioni strutturali del BPA e le loro proprietà fisico-chimiche, come solubilità in acqua (− logS), coefficiente di partizione calcolato (ClogP), probabilità di attraversamento della BBB (BBB_SCORE), probabilità di penetrazione nel sistema nervoso centrale (CNS-MPO) e cardiotossicità calcolata. (hERG), sono stati valutati. Questo approccio integrato ci ha permesso di selezionare varianti piridiniche del BPA che mostrano una migliore penetrazione della BBB, solubilità in acqua e bassa cardiotossicità. Qui i primi 24 composti sono stati sintetizzati e analizzati in coltura cellulare. Sei di essi hanno dimostrato tossicità per il glioblastoma con IC50 compreso tra 0,59 e 3,24 µM. È importante sottolineare che uno dei composti, HR68, si è accumulato nel tessuto tumorale cerebrale a 3,7 ± 0,5 µM, che supera la IC50 del glioblastoma (1,17 µM) di oltre tre volte.

I glioblastomi sono le neoplasie cerebrali più aggressive con un tasso di sopravvivenza dei pazienti a 5 anni tristemente basso, inferiore al 5%1. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), i tumori gliali sono classificati in grado I e grado II (gliomi a basso grado), grado III (anaplastici) e grado IV (glioblastoma)2. Le attuali terapie standard di cura comprendono la resezione chirurgica massimale, seguita dalla radioterapia più un trattamento concomitante e di mantenimento con temozolomide (TMZ)3. Inoltre, nei glioblastomi è stata riscontrata un'ampia varietà di diverse modificazioni genetiche ed epigenetiche, tra cui le mutazioni p53, EGFR, PTEN e IDH sono le più comuni4,5,6,7,8,9. Tuttavia, questi bersagli molecolari convalidati, così come le immunoterapie, inclusi gli inibitori del checkpoint immunitario10, i vaccini tumorali11 e le terapie con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR T)12, sono stati tutti ampiamente studiati, ma non sono riusciti a migliorare significativamente l'esito terapeutico nei pazienti con glioblastoma.

Esistono diversi motivi per cui è difficile sviluppare terapie per il glioblastoma più efficaci: (1) I glioblastomi sono caratterizzati da molti percorsi disregolati che non possono essere bloccati simultaneamente tramite una singola terapia13: (2) I glioblastomi sono tumori altamente infiltranti ed eterogenei che sono molto difficili da rimuovere mediante resezione chirurgica senza compromettere la funzione delle aree cerebrali circostanti14; (3) È difficile diagnosticare i glioblastomi nelle loro fasi iniziali, pertanto alla diagnosi sono spesso presenti tumori di grandi dimensioni, altamente infiltranti e vascolarizzati15; (4) L'uso di modelli singenici di roditori e derivati ​​dal paziente è comune per ottimizzare i protocolli clinici. Uno dei problemi principali è che questi tumori sperimentali sono in genere circa 103-104 più piccoli dei tumori reali negli esseri umani. Pertanto, i dati provenienti dagli esperimenti di somministrazione, ritenzione del farmaco e penetrazione tissutale ottenuti da questi piccoli modelli animali sono difficili da estrapolare ai pazienti con glioblastoma16; e infine, (5) La barriera ematoencefalica (BBB) ​​impedisce alla maggior parte dei farmaci antitumorali di raggiungere i siti tumorali a concentrazioni clinicamente rilevanti, e i metodi attuali per migliorare la penetrazione della BBB non sono molto efficaci per i pazienti con glioblastoma17.

Un farmaco che attraversa facilmente la BEE è la temozolomide (TMZ). Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima di TMZ può essere raggiunta in circa un'ora e l'emivita di eliminazione è di circa 1,8 ore. È importante sottolineare che l’efficienza di penetrazione di TMZ nel sistema nervoso centrale (SNC) è stimata sperimentalmente intorno al 20% dei livelli plasmatici. Ciò è importante perché applicando questa stima per calcolare il logBB (distribuzione del sangue cerebrale)18 si produce un valore di -0,7, che indica un'elevata capacità del composto di attraversare il BBB. Nonostante queste caratteristiche positive, i pazienti con glioblastoma trattati con TMZ sviluppano resistenza alla TMZ e i tumori ricorrenti sono praticamente incurabili19.