Sviluppo di antibiotici multitarget a base cumarinica

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 13370 (2023) Citare questo articolo

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Una nuova serie di scaffold cumarinici 7 sostituiti contenenti una porzione metilestere in posizione C4 è stata sintetizzata e testata per la loro attività antiproliferativa in vitro contro le linee cellulari di cancro al seno MCF-7 e MDA-MB-231 utilizzando doxorubicina (DOX) come riferimento. I composti 2 e 8 hanno mostrato una notevole selettività contro MCF-7 con IC50 = 6,0 e 5,8 µM, rispettivamente rispetto a DOX con IC50 = 5,6 µM. I composti 10, 12 e 14 hanno mostrato una notevole selettività contro le cellule negative agli estrogeni con IC50 = 2,3, 3,5 e 1,9 µM, rispettivamente) rispetto a DOX con (IC50 = 7,3 µM). I composti più promettenti sono stati testati come inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico e degli enzimi dell'aromatasi (ARO), utilizzando rispettivamente erlotinib ed exemestane (EXM) come standard. I risultati hanno dimostrato che il composto 8 ha suscitato la massima attività inibitoria (94,73% della potenza di EXM), mentre i composti 10 e 12 hanno mostrato rispettivamente il 97,67% e l'81,92% della potenza di Erlotinib. Ulteriori indagini hanno mostrato che i promettenti candidati 8, 10 e 12 hanno causato l'arresto del ciclo cellulare nelle fasi G0 – G1 e S e hanno indotto l'apoptosi. Il percorso meccanicistico è stato confermato aumentando il rapporto caspasi-9 e Bax/Bcl-2. È stata inoltre eseguita una serie di metodi in silico, tra cui il docking, lo screening ADMET della biodisponibilità e lo studio QSAR

Una delle principali cause di mortalità per cancro nelle donne è il cancro al seno (BC), il secondo tumore più comune1. Circa il 75% del BC è causato dal recettore degli estrogeni (ER)2.

L'inibizione della biosintesi degli estrogeni rappresenta un approccio efficace per la terapia BC ormono-dipendente nelle donne in postmenopausa3. L'enzima aromatasi (ARO) è uno dei meccanismi enzimatici che possono regolare l'aumento dei livelli di estrogeni presenti nelle cellule BC. L'exemestane (EXM) (Ia) è tra i potenti inibitori dell'aromatasi (AI) segnalati4.

D'altra parte, i recettori più spesso sovraespressi nelle cellule BC sono i recettori tirosina chinasi (TKR), ad esempio il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR)5. Pertanto, prendere di mira questi recettori è un modo promettente per sviluppare nuovi farmaci antitumorali. In questo contesto, il primo inibitore dell'EGFR altamente espresso in diverse forme di cancro è Erlotinib (Ib)6,7.

Inoltre, colpire vari percorsi apoptotici è anche un approccio efficace per tutti i tipi di cancro8,9. Qualsiasi stadio del percorso può essere preso di mira per il trattamento del cancro10.

Alla luce delle informazioni di cui sopra, è essenziale sviluppare e sintetizzare nuovi candidati antitumorali con maggiore selettività. Le varie caratteristiche biologiche dei farmaci contenenti cumarina, in particolare l'attività antitumorale, hanno suscitato molto interesse11,12,13. Le indagini sulle proprietà biologiche delle cumarine hanno scoperto che possono colpire molteplici percorsi del cancro, tra cui l'inibizione dell'aromatasi, l'inibizione della chinasi, l'arresto del ciclo cellulare e la soppressione dell'angiogenesi14,15.

Lo studio delle strutture di EXM (Ia)16,17 ed erlotinib (Ib)18 (Fig. 1a) ha fornito importanti informazioni strutturali che ci hanno aiutato nella progettazione razionale di nuovi potenti inibitori ARO/EGFR.

(a) Principali caratteristiche strutturali di EXM (Ia) ed Erlotinib (Ib). (b) Grafico di progettazione con derivati ​​cumarinici segnalati come potente agente anti-cancro al seno.

È importante sottolineare che vari candidati antitumorali basati su scheletri cumarinici (II-VII) e le loro caratteristiche strutturali sono stati selezionati come farmacoforo principale nello sviluppo di anti-BC19,20,21,22,23 multimirati. In questo lavoro, la progettazione molecolare si è basata principalmente su due strategie:

Nella prima strategia, sulla base delle prove precedenti, abbiamo selezionato EXM (Ia) ed Erlotinib (Ib) come composti anti-BC principali (Fig. 1a). In secondo luogo, ottimizzazione strutturale dei composti guida attraverso quanto segue (Fig. 1b):

L'impalcatura planare della cumarina (1,2-benzopirone) è un bioisostere dell'impalcatura della chinazolina in erlotinib e del nucleo del tetraidronaftalene-1,7-dione in EXM. Un tale scheletro sarà essenziale per l'attività antitumorale24,25.