Sviluppo di un romanzo ampio

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 4104 (2023) Citare questo articolo

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La resistenza batterica agli antibiotici è un grave problema sanitario globale. Negli ultimi decenni sono stati resi disponibili per uso clinico pochissimi nuovi agenti e terapie antimicrobici, nonostante la crescente necessità. I peptidi antimicrobici sono stati studiati intensamente, molti dei quali si sono rivelati molto promettenti in vitro. Abbiamo precedentemente dimostrato che la batteriocina Plantaricin NC8 αβ (PLNC8 αβ) del Lactobacillus plantarum inibisce efficacemente lo Staphylococcus spp. e mostra poca o nessuna citotossicità nei confronti dei cheratinociti umani. Tuttavia, a causa dei suoi limiti nell’inibire le specie gram-negative, lo scopo del presente studio era di identificare nuovi composti peptidomimetici antimicrobici con uno spettro di attività potenziato, derivati ​​dal peptide β di PLNC8 αβ. Abbiamo progettato e sintetizzato razionalmente una piccola libreria di lipopeptidi con attività antimicrobica significativamente migliorata verso batteri sia gram-positivi che gram-negativi, compresi i patogeni ESKAPE. I lipopeptidi sono costituiti da 16 aminoacidi con una catena terminale di acidi grassi e si assemblano in micelle che inibiscono e uccidono efficacemente i batteri permeabilizzando le loro membrane cellulari. Dimostrano una bassa attività emolitica e i sistemi modello liposomici confermano ulteriormente la selettività per le membrane lipidiche batteriche. La combinazione di lipopeptidi con diversi antibiotici ne ha potenziato gli effetti in modo sinergico o additivo. I nostri dati suggeriscono che i nuovi lipopeptidi sono promettenti come futuri agenti antimicrobici, tuttavia sono necessari ulteriori esperimenti utilizzando modelli animali rilevanti per convalidare ulteriormente la loro efficacia in vivo.

Gli antibiotici rappresentano il trattamento più efficace contro le infezioni batteriche sia delle specie gram-positive che gram-negative. Molte specie sono agenti patogeni opportunisti che possono causare gravi infezioni nell'uomo in relazione a ferite croniche e dispositivi medici, ad esempio cateteri e impianti protesici1. Questi accumuli batterici sono alla base di infezioni persistenti generalmente difficili da trattare, il che aumenta il rischio di diffusione batterica e di sviluppo di complicanze sistemiche2,3. Inoltre, considerando il graduale aumento della resistenza agli antibiotici, il trattamento potrebbe essere ancora più difficile da ottenere poiché le opzioni disponibili stanno diventando sempre più limitate4. Di conseguenza, sono urgentemente necessari nuovi approcci e trattamenti alternativi innovativi contro le infezioni batteriche. I peptidi antimicrobici (AMP) rappresentano una delle classi più promettenti di sostanze antimicrobiche e una ricca fonte per lo sviluppo di nuove terapie altamente potenti5,6.

Poiché gli antibiotici stanno diventando meno efficaci, gli AMP sono diventati candidati interessanti nella medicina umana grazie alle loro proprietà antimicrobiche. Molti AMP mostrano una bassa tossicità nei confronti delle cellule eucariotiche e un'attività contro i batteri patogeni che hanno acquisito resistenza agli antibiotici5,7. Questi peptidi sono generalmente costituiti da brevi sequenze (< 100 aminoacidi) senza struttura secondaria ordinata quando sono in soluzione. Sono tipicamente molto stabili al calore, tollerano variazioni di pH ed esprimono attività battericida contro un'ampia gamma di microbi8,9,10,11. Le batteriocine sono un gruppo eterogeneo di AMP prodotti da diversi batteri. Possono essere sia a spettro ristretto che ad ampio spettro e diverse batteriocine mostrano una potente attività antibatterica e una bassa tossicità per le cellule animali5. Abbiamo precedentemente dimostrato che la batteriocina PLNC8 αβ permeabilizza il patogeno orale gram-negativo Porphyromonas gingivalis e inibisce i suoi effetti citotossici e immunomodulatori sulle cellule umane12,13. Inoltre, abbiamo recentemente dimostrato che PLNC8 αβ è più efficace contro i batteri del genere Staphylococcus, compresi i ceppi che hanno acquisito resistenza agli antibiotici, e potenzia notevolmente l'attività di diversi antibiotici14.