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Nuovi agenti chemioterapici proapoptotici a base di chinoloni
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Nuovi agenti chemioterapici proapoptotici a base di chinoloni

Feb 12, 2024

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 11346 (2023) Citare questo articolo

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Nel presente studio, abbiamo progettato e sintetizzato una serie di nuovi derivati ​​della chinolina 10a-p come agenti antiproliferativi mirati al cancro attraverso l'inibizione del VEGFR-2. Il docking molecolare preliminare per valutare le interazioni dei derivati ​​progettati con il sito di legame di VEGFR-2 (codice PDB: 4ASD) ha mostrato pose di legame e interazioni paragonabili a sorafenib. I composti sintetizzati hanno mostrato attività inibitoria di VEGFR-2 con IC50 compresa tra 36 nM e 2,23 μM rispetto a sorafenib (IC50 = 45 nM), dove il derivato 10i era il più potente. Inoltre, i derivati ​​sintetizzati sono stati valutati in vitro per la loro attività citotossica contro la linea cellulare tumorale HepG2. Sette composti 10a, 10c, 10d, 10e, 10i, 10n e 10o (IC50 = 4,60, 4,14, 1,07, 0,88, 1,60, 2,88 e 2,76 μM rispettivamente) hanno mostrato un'attività antiproliferativa migliore rispetto a sorafenib (IC50 = 8,38 μM). Il composto 10i è stato testato contro la linea cellulare normale epiteliale-2 del fegato umano trasformato (THLE-2) per valutare la sua citotossicità selettiva. Inoltre, 10i, come potente rappresentante della serie, è stato analizzato per la sua attività apoptotica e l'influenza della cinetica del ciclo cellulare su HepG2, i suoi effetti sull'espressione genica di VEGFR-2 e l'espressione proteica dei marcatori apoptotici Caspase-7 e Bax . Il composto 10i ha dimostrato di avere un ruolo potenziale nell'apoptosi causando un aumento significativo dei quartili apoptotici precoci e tardivi, una notevole attività nell'innalzare l'espressione proteica relativa di Bax e Caspase-7 e una significativa riduzione dell'espressione del gene VEGFR-2. Nel complesso, i risultati ottenuti indicano che il composto 10i ha un potenziale promettente come composto guida per lo sviluppo di nuovi agenti antitumorali.

Il cancro è considerato la seconda causa di morte a livello globale1. La ricerca di nuovi farmaci antitumorali è ancora una domanda per il mondo. Numerosi agenti antitumorali vengono utilizzati nonostante i loro effetti collaterali e la resistenza emergente. L’urgenza di sviluppare nuovi agenti con una migliore efficacia e con minori effetti avversi può essere esplorata prendendo di mira le chinasi poiché sono variamente sovraespresse in vari tipi di cancro. Una di queste chinasi importanti è il recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare-2 (VEGFR-2) a causa del suo ruolo importante nell'angiogenesi, il processo di formazione di nuovi vasi sanguigni utilizzati per l'apporto di ossigeno e sostanze nutritive alle cellule, che è un passaggio fondamentale richiesto per la crescita e la metastasi del cancro2. Questo processo è ampiamente notato nella maggior parte dei tumori solidi a causa del loro consumo significativamente più elevato di glucosio, ossigeno e altri nutrienti a causa della loro rapida crescita rispetto ai tessuti normali3. È stato riportato che l'inibizione dell'angiogenesi tumorale potenzia l'effetto di altre opzioni terapeutiche come la chemioterapia e la radioterapia, suggerendo che gli agenti che agiscono sul VEGF o sui suoi recettori possono essere co-somministrati con la terapia convenzionale per ottenere la massima efficacia4. Anche se esistono diversi inibitori della chinasi VEGFR-2 a piccole molecole approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per uso clinico, esistono diverse preoccupazioni che ne limitano l'uso, come la resistenza ai farmaci e gli effetti collaterali (cardiovascolari, iperparatiroidismo e danno renale) 5,6. Pertanto, la scoperta di nuovi inibitori con risultati soddisfacenti è ancora molto richiesta.

Il sistema ad anello della chinolina è stato a lungo identificato come un nucleo versatile nella progettazione di agenti biologicamente attivi poiché molti derivati ​​della chinolina mostrano diverse attività farmacologiche come antibatterico7, antifungino8, antipsicotico9, antimalarico10, anestetico locale11 e antitumorale12.

Inoltre, si è scoperto che la porzione bi-arilurea è ampiamente utilizzata come frammento strutturale chiave soprattutto negli inibitori della chinasi di tipo II per il legame tramite legami idrogeno e l'interazione idrofobica. Serve anche come collegamento tra la porzione che lega la cerniera e la parte lipofila della molecola che si adatterebbe alla tasca idrofobica presente nella forma inattiva delle proteine ​​chinasi (la tasca DFG-out). È stato riportato che il linker dell'urea interagisce con due residui conservati: un acido glutammico presente nell'elica αC oltre all'acido aspartico nel motivo DFG. Pertanto, diversi composti contenenti bi-aril urea sono stati sintetizzati e successivamente approvati come inibitori di VEGFR-2, come sorafenib, linifanib e tivozanib (Fig. 1)13,14. Questi farmaci sono classificati come inibitori di tipo II poiché prendono di mira la proteina nella conformazione DFG-out, dove l'impalcatura eteroaromatica occupa la tasca di adenina e interagisce con la regione cerniera, mentre la porzione bi-arilurea è orientata per adattarsi in una tasca idrofobica vicino il sito di legame dell'ATP e il residuo gatekeeper, che si è creato in seguito allo spostamento dell'anello DFG14. È stato riportato che il legante urea di questi inibitori è coinvolto nelle interazioni chiave del legame H con gli aminoacidi Glu885 e Asp104612,15.

 meta methyl substituted compounds 10c (R1 = Cl, R2 = 3-CH3, IC50 = 169 nM) and 10l (R1 = F, R2 = 3-CH3, IC50 = 317 nM) > para methyl substituted compounds 10b (R1 = Cl, R2 = 4-CH3, IC50 = 578 nM) and 10k (R1 = F, R2 = 4-CH3, IC50 = 2226 nM). The higher potency of the ortho substituted derivatives 10d and 10m may be attributed to volumetric and consequently conformational changes affecting the coplanarity in the molecule resulting in more favorable bioactive conformers33./p> 300 °C as reported./p> 300 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.36 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.08 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar–H), 7.04 (m, 4H, Ar–H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar–H), 4.74 (s, 2H, NH2, D2O exchangeable), 2.22 (s, 3H, -CH3)./p> 300 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.11 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.26 (s, 1H, Ar–H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar–H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar–H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar–H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar–H), 6.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar–H), 4.79 (s, 2H, NH2, D2O exchangeable), 2.25 (s, 3H, -CH3)./p> 300 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.54 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar–H), 7.72 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.10 (m, 7.6 Hz, 2H, Ar–H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar–H), 6.87 (m, 1H, Ar–H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar–H), 4.77 (s, 2H, NH2, D2O exchangeable), 2.21 (s, 3H, -CH3)./p> 300 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.19 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.89 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.35 (m, 2H, H-2 and H-7 benzo[d]thiazole), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-4 benzo[d]thiazole), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H-5 benzo[d]thiazole), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar–H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ar–H), 4.81 (s, 1H, -NH, D2O exchangeable), 4.78 (s, 1H, NH, D2O exchangeable)./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3398–3263 (4 NH), 3086 (CH aromatic), 1674–1650 (3 C=O).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.22 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.90 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.64 (s, 2H,2NH, D2O exchangeable), 8.25 (s, 1H, H-5 quinoline), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H, H-7 quinoline), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-8 quinoline), 7.64 (d, J = 9.1, 2H, Ar–H), 7.46 – 7.44 (m, 4H, Ar–H), 7.30 – 7.26 (m, 2H, Ar–H), 6.94 (t, J = 9.2 Hz, 1H, Ar–H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm:175.04, 162.17, 152.57, 144.59, 139.79, 138.12, 135.41, 133.10, 132.89, 129.79, 128.76 (2C), 127.05, 124.37, 121.84, 121.72, 120.20 (2C), 118.86 (2C), 118.15(2C), 111.01. Anal. Calcd for C23H17ClN4O3 (432.86): C, 63.82; H, 3.96; N, 12.94.; Found: C, 64.05; H, 4.12; N, 13.18./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3275 (br., 4 NH), 3062 (CH aromatic), 2962 (CH aliphatic), 1654–1639 (3 C=O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.19 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.89 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.57 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.51 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-5 quinoline),7.81(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H, H-7 quinoline), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H-8 quinoline),7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar–H),7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar–H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar–H),7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar–H),2.24 (s, 3H, CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm:175.07, 162.10, 152.61, 144.47, 137.96, 137.20, 135.53, 132.98, 130.53, 129.83 (2C), 129.15 (2C), 127.03, 124.38, 121.73, 120.19 (2C), 118.78 (2C), 118.25 (2C), 111.05, 20.32. Anal. Calcd for C24H19ClN4O3 (446.89): C, 64.50; H, 4.29; N, 12.54. Found: C, 64.29; H, 4.53; N, 12.79./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3348 (br., 4 NH), 3082 (CH aromatic), 3966 (CH aliphatic), 1670–1651 (3 C=O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.20 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.88 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.61 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.55 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-5 quinoline), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H, H-7 quinoline),7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-8 quinoline),7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar–H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar–H), 7.30 (s, 1H, Ar–H),7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar–H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar–H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar–H), 2.28 (s, 3H, CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 175.07, 162.11, 152.54, 144.45, 139.69, 137.96, 137.91, 135.44, 133.05, 132.92, 129.82, 128.59, 127.02, 124.38, 122.47, 121.72, 120.19 (2C), 118.82 (2C), 118.67, 115.33, 111.04, 21.23. Anal. Calcd for C24H19ClN4O3 (446.89): C, 64.50; H, 4.29; N, 12.54. Found: C, 64.34; H, 4.50; N, 12.76./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3282 (br., 4 NH), 3082 (CH aromatic), 2962 (CH aliphatic), 1660–1639 (3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.23 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 9.02 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.89 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.23 (s, 1H, H-5 quinoline), 7.91 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.86 – 7.82 (m, 2H. H-7 and H-8-quinoline), 7.78 (m, 1H, Ar–H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar–H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar–H), 7.17–7.12 (m, 2H, Ar–H), 6.95–6.92 (m, 1H, Ar–H), 2.24 (s, 3H, CH3). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.05, 162.13, 152.67, 144.50, 138.04, 137.46, 135.59, 132.97, 132.96, 130.14, 129.79, 127.45, 127.03, 126.11, 124.36, 122.57, 121.78, 121.01, 120.24 (2C), 118.65 (2C), 111.04, 17.83. Anal. Calcd for C24H19ClN4O3 (446.89):C, 64.50; H, 4.29; N, 12.54. Found: C, 64.59; H, 4.38; N, 12.68./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3290 (br., 4 NH), 3082–3008 (CH aromatic), 1659–1636 (3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.26 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.90 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.70 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.65 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-5-quinoline), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H, H-7-quinoline), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-8-quinoline), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar–H), 7.48–7.43 (m, 4H, Ar–H), 7.13–7.09 (m, 2H, Ar–H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.07, 162.25, 152.71, 144.67, 138.22, 136.14, 135.39, 133.17, 129.83, 127.10, 124.40, 121.93, 120.23 (2C), 120.01, 119.93 (2C), 118.99 (2C), 115.39 (2C), 115.17, 111.03. Anal. Calcd for C23H16ClFN4O3 (450.85): C, 61.27; H, 3.58; N, 12.43. Found: C, 61.43; H, 3.7; N, 12.71./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3429–3259 (4 NH), 3093 (CH aromatic), 1670 (br., 3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.23 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 9.03 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.90 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.78 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.24 (s, 1H, H-5-quinoline), 8.02 (s, 1H, Ar–H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-7-quinoline), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-8-quinoline), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar–H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar–H), 7.49 (m, 1H, Ar–H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar–H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar–H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.17, 162.22, 155.76, 152.60, 152.19, 147.99, 144.52, 140.72, 137.98, 135.07, 133.44, 133.05, 129.93, 127.10, 124.45, 121.83, 121.82, 120.25 (2C), 119.32 (2C), 118.04, 114.16, 111.12. Anal. Calcd for C24H16ClF3N4O3 (500.86): C, 57.55; H, 3.22; N, 11.19. Found: C, 57.81; H, 3.49; N, 11.42./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3356–3271 (4 NH), 3078 (CH aromatic), 2225 (CN), 1658–1640 (3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.93 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.90 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.76 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.24 (s, 1H, H-5-quinoline), 7.85–7.77 (m, 4H, Ar–H), 7.67 – 7.64 (m, 2H, H-7 and H-8-quinoline), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H, Ar–H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H, Ar–H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.05, 167.54, 162.24, 152.35, 144.65, 142.59, 138.19, 135.11, 133.24, 132.89, 129.79 (2C), 128.50, 127.07, 124.37, 121.91, 120.21 (2C), 119.09 (2C), 118.01, 117.04 (2C), 111.00. Anal. Calcd for C24H16ClN5O3 (457.87): C, 62.96; H, 3.52; N, 15.30. Found: C, 62.83; H, 3.71; N, 15.48./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3417–3282 (4 NH), 3074 (CH aromatic), 1708–1654 (3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.47 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 9.20 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.95 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.90 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.74 (s, 1H, H-2 benzo[d]thiazole), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-5-quinoline), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-7-quinoline), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-8-quinoline), 7.78 – 7.65 (m, 4H, Ar–H), 7.49–7.45 (m, 3H, H-4, H-5, H-7-benzo[d]thiazole).13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 174.70, 162.82, 153.68, 152.67, 148.29, 145.93, 137.71, 135.06, 134.50, 133.54, 132.34, 129.33, 127.36, 124.27, 123.13, 122.96, 120.16 (2C), 119.21 (2C), 119.08, 118.16, 110.71, 110.28. Anal. Calcd for C24H16ClN5O3S (489.93): C, 58.84; H, 3.29; N, 14.29; S, 6.54. Found: C, 59.12; H, 3.46; N, 14.58; S, 6.63./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3317 (br., 4 NH), 3043–3001 (CH aromatic), 3958 (CH aliphatic), 1651 (br., 3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.22 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.90 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.60 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.55 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-5-quinoline), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H, H-7-quinoline), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-8-quinoline), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar–H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar–H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar–H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar–H), 2.85–2.79 (m, 1H, -CH(CH3)2), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H, -CH(CH3)2). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.14, 162.20, 152.69, 144.59, 141.89, 138.10, 137.49, 135.59, 133.00, 129.89, 127.87, 127.12, 126.51(2C), 124.44, 121.86, 120.27 (2C), 118.87 (2C), 118.44 (2C), 111.12, 32.80, 24.05 (2C). Anal. Calcd for C26H23ClN4O3 (474.94): C, 65.75; H, 4.88; N, 11.80. Found: C, 65.92; H, 4.95; N, 11.97./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3271 (br., 4 NH), 3097 (CH aromatic),1685–1651 (3 C=O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.86 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.62 (s, 2H, NH, D2O exchangeable), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-5-quinoline), 7.80–7.69 (m, 2H, H-7 and H-8-quinoline), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar–H), 7.46–7.44 (m, 4H, Ar–H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H, Ar–H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Ar–H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.48, 162.36, 158.18, 152.67, 144.05, 139.82, 136.03, 135.45, 133.20, 128.85 (2C), 127.40, 122.14, 121.84, 120.27 (2C), 118.98 (2C), 118.27 (2C), 110.27, 109.87, 109.64. Anal. Calcd for C23H17FN4O3 (416.40): C, 66.34; H, 4.11; N, 13.45. Found: C, 66.23; H, 4.37; N, 13.69./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3360–3221 (4 NH), 3070 (CH aromatic), 2985 (CH aliphatic), 1660–1651 (3 C=O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.24 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.85 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.58 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.52 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-5-quinoline), 7.80–7.68 (m, 2H, H-7 and H-8-quinoline), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar–H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar–H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar–H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H, Ar–H), 2.23 (s, 3H, -CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.46, 162.33, 152.71, 144.02, 137.24, 136.04, 135.55, 133.11, 130.64, 129.22 (2C), 122.22, 121.88, 121.63, 120.25 (2C), 118.89 (2C), 118.36 (2C), 110.27, 109.85, 109.62, 20.37. Anal. Calcd for C24H19FN4O3 (430.43): C, 66.97; H, 4.45; N, 13.02. Found: C, 66.71; H, 4.60; N, 13.28./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3414–3263 (4 NH), 3097 (CH aromatic), 2981 (CH aliphatic), 1670 (br., 3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.29 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.90 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.62 (s, 1H, , NH, D2O exchangeable), 8.57 (s, 1H, , NH, D2O exchangeable), 7.96 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H, , H-5-quinoline), 7.83 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H, H-8-quinoline), 7.71 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H, H-7-quinoline), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar–H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar–H), 7.30 (s, 1H, Ar–H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar–H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar–H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Ar–H), 2.27 (s, 3H, -CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.55, 162.36, 152.68, 146.83, 144.06, 139.74, 138.05, 136.00, 135.52, 133.16, 128.72, 122.64, 122.16, 120.31(2C), 118.99 (2C), 118.82, 115.48, 110.96, 110.31, 109.90, 109.68, 21.31. Anal. Calcd for C24H19FN4O3 (430.43): C, 66.97; H, 4.45; N, 13.02. Found: C, 66.88; H, 4.63; N, 13.19./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3271 (4 NH), 3059 (CH aromatic), 2978 (CH aliphatic), 1647 (br., 3 C=O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:12.26 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.98 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.89 (s, 1H, H-2-quinoline), 7.95 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H, H-5 quinoline), 7.88 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.85–7.82 (m, 2H, H-8-quinoline and Ar–H), 7.70 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H, H-7-quinoline,),7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar–H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar–H), 7.18–7.12 (m, 2H, Ar–H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar–H), 2.25 (s, 3H, -CH3). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.47, 162.31, 152.73, 144.09, 143.46, 137.49, 135.62, 133.03, 130.21, 127.50, 127.15, 126.19, 122.65, 122.27, 121.04, 120.27(2C), 118.71(2C), 115.46, 112.96, 110.25, 109.62, 17.91. Anal. Calcd for C24H19FN4O3 (430.43): C, 66.97; H, 4.45; N, 13.02. Found: C, 67.04; H, 4.61; N, 13.27./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3375–3221 (4 NH), 3074 (CH aromatic), 1685–1651 (3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.88 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.69 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.64 (s, 1H, 1NH, D2O exchangeable), 7.95–7.71 (m, 3H, H-5, H-7 and H-8-quinoline), 7.65 (m, 2H, Ar–H), 7.46 (m, 4H, Ar–H), 7.12 (m, 2H, Ar–H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.46, 162.36, 152.74, 144.13, 136.16, 135.40, 133.24, 127.42, 122.28, 121.85, 120.24 (2C), 120.03 (2C), 119.97, 119.03 (2C), 115.37 (2C), 115.19, 110.27, 109.81, 109.63. Anal. Calcd for C23H16F2N4O3 (434.39): C, 63.59; H, 3.71; N, 12.90. Found: C, 63.72; H, 3.85; N, 13.18./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3271–3236 (4 NH), 3066 (CH aromatic), 1670–1650 (3 C=O). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 9.04 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.88 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.77 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.03 (s, 1H , Ar–H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H, H-5-quinoline), 7.80 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H, H-8-quinoline), 7.73–7.69 (m, 1H, H-7-quinoline), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar–H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar–H), 7.51–7.48 (m, 1H, Ar–H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar–H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar–H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.59, 162.46, 160.47, 158.53, 152.71, 144.15, 140.84, 136.11, 135.14, 133.61, 130.01, 127.46, 122.30, 122.24, 121.93, 120.33 (2C), 119.43 (2C), 118.10, 114.28, 110.38, 109.93, 109.75. Anal. Calcd for C24H16F4N4O3 (484.40): C, 59.51; H, 3.33; N, 11.57. Found: C, 59.78; H, 3.45; N, 11./p> 300 °C. IR (KBr, cm−1): 3309–3224 (4 NH), 3055 (CH aromatic), 2954 (CH aliphatic), 1680–1643 (3 C=O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (s, 1H, CONH, D2O exchangeable), 8.88 (s, 1H, H-2-quinoline), 8.57 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 8.52 (s, 1H, NH, D2O exchangeable), 7.95 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H, H-5-quinoline), 7.82 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H, H-8-quinoline), 7.70 (dt, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H, H-7-quinoline), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar–H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar–H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H, Ar–H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar–H), 2.84- 2.81(m, 1H, -CH(CH3)2), 1.19–1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H, -CH(CH3)2). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 175.42, 162.24, 152.62, 144.00, 141.81, 137.42, 135.96, 135.50, 133.02, 127.34, 126.44 (2C), 122.10, 121.86, 120.18 (2C), 118.80 (2C), 118.38 (2C), 110.24, 109.77, 109.76, 32.74, 23.99 (2C). Anal. Calcd for C26H23FN4O3 (458.48): C, 68.11; H, 5.06; N, 12.22. Found: C, 67.94; H, 5.23; N, 12.46./p>