Anello troncato

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 1639 (2023) Citare questo articolo

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La sintesi totale di quattro nuovi derivati ​​mono-metossi e diidronarciclasina dell’anello A sostituito con idrossile ha consentito l’identificazione del derivato 7-idrossile come agente antivirale potente e selettivo mirato a SARSCoV-2 e HSV-1. La concentrazione di questa piccola molecola che ha inibito l'infezione da HSV-1 del 50% (IC50), determinata utilizzando organoidi di organi cerebrali derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte (iPCS) generati da due linee iPCS, è stata stimata essere 0,504 µM e 0,209 µM. Non è stata osservata alcuna riduzione significativa della vitalità degli organoidi a concentrazioni fino a 50 mM. Le analisi dell'espressione genomica hanno rivelato un effetto significativo sull'immunità innata della cellula ospite, rivelando l'attivazione della risposta integrata allo stress tramite la sovraregolazione della chinasi PERK, la fosforilazione del fattore di iniziazione eucariotico 2α (eIF2α) e l'IFN di tipo I, come fattori che potenziano molteplici meccanismi di difesa dell'ospite contro i virus infezione. In seguito all’infezione degli occhi dei topi con HSV-1, il trattamento con il composto ha ridotto drasticamente la diffusione di HSV-1 in vivo.

I prodotti naturali continuano a occupare un ruolo centrale nella scoperta di farmaci1,2,3,4, una tradizione testimoniata dai recenti sforzi nell’identificazione di nuovi indizi contro il coronavirus3 associato al SARSCoV-2. Le attuali terapie approvate e sperimentali sono agenti riproposti o progettati che prendono di mira proteine ​​virali chiave come l'inibizione della proteasi o della RNA polimerasi4. Gli alcaloidi isolati da vari membri della famiglia delle piante delle Amaryllidaceae5 hanno un ampio potenziale farmacologico in considerazione delle proprietà antitumorali6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16, antivirali17,18,19,20,21, 22 e attività dell'acetilcolinesterasi che hanno dimostrato. L'attività antivirale della narciclasina (1) e di un'ampia gamma di alcaloidi (Fig. 1) di questa classe è stata segnalata tre decenni fa17. Recentemente è stata segnalata anche la potente attività antivirale della 1-deossipancratistatina (2a) e della trans-diidrolicoricidina (2b)23 nei confronti di virus a DNA come l'Herpes (HSV-1, VZV) e virus a RNA incluso Zika (ZIKV)19,20,24. È stato anche dimostrato che il relativo alcaloide licorina (3) mostra in modo significativo la replicazione del coronavirus associato alla SARS21. Il meccanismo d’azione responsabile dello spettro di attività antivirale osservato nella classe delle narciclasine non è chiaro. L'inibizione della biosintesi proteica attraverso l'interazione con il fattore di allungamento della traduzione eucariotica umana 1A (eEF1A) è stata precedentemente implicata e recentemente rivista22. L’attività ad ampio spettro contro non solo i virus a DNA, ma anche contro i virus a RNA è intrigante e potrebbe implicare l’attivazione di un meccanismo di difesa dell’ospite piuttosto che di uno specifico bersaglio virale. Abbiamo immaginato che l’elaborazione di un agente antivirale potente e selettivo sarebbe quindi servito come una preziosa sonda biologica necessaria per illuminare le basi meccanicistiche responsabili. Comprendere questo meccanismo è diventata una priorità poiché la sua sovraregolazione potrebbe fornire una solida difesa indipendente dalle proteine ​​virali in rapida mutazione, come osservato nel SARSCoV2.

(A) Struttura dei costituenti naturali delle amaryllidaceae con potente attività antivirale, narciclasina (1), 1-deossipancratistatina (trans-diidronarciclasina) (2a), trans-diidrolicoricidina (2b), licorina (3) e l'analogo sintetico inattivo 10b-aza ( 4). (B) I nuovi analoghi della trans-diidronarciclasina 5–8 e la retrosintesi proposta tramite il derivato del cicloesano 9, che potrebbe essere derivato dal derivato della cinnamaldeide 10 e dall'azido acetone 11.

Qui descriviamo la sintesi asimmetrica di quattro nuovi analoghi della diidronarciclasina con C9-OMe (5), C9-OH (6), C7-OMe (7) e C7-OH (8) monosostituiti dell'anello A, contenenti l'intero anello-C funzionalizzato (Fig. 2). Gli studi iniziali sull'attività antivirale hanno portato all'identificazione dell'analogo 7-idrossilico 8, da solo, come l'analogo strutturalmente minimo che dimostra attività antivirale nei confronti dell'HSV-1. È stato inoltre scoperto che il composto 8 mostra un’attività antivirale potente e selettiva nei confronti del coronavirus SARSCoV-2. Riportiamo i risultati iniziali su un bersaglio biologico e un meccanismo d'azione del composto 8 coerente con l'attività osservata contro i virus sia a DNA che a RNA. Dimostriamo che il composto 8 attiva la risposta allo stress integrata eucariotica (ISR) e la rete di segnalazione risultante, inducendo l'autofagia. Il composto 8 sovraregola anche la via di segnalazione delle sirtuine, con l'attivazione dell'immunità innata. La sovraregolazione di queste difese antivirali sinergiche nella cellula ospite spiega l’attività antivirale ad ampio spettro osservata. È importante sottolineare che questi processi non dipendono dalle interazioni con proteine ​​strutturali virali altamente mutabili e bersagli non strutturali come le proteasi, quindi il composto 8 rappresenta un importante vantaggio verso l'avanzamento di un agente antivirale stabile e ad ampio spettro. Il composto 8 ha inoltre dimostrato una potente attività anti HSV-1 in vivo in un modello murino.