Caratteristiche chimiche e previsioni delle proteine ​​assistite dall'apprendimento automatico

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 13741 (2023) Citare questo articolo

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Sono in corso sforzi continui per chiarire la struttura e le funzioni biologiche dei legami idrogeno corti (SHB), i cui eteroatomi donatori e accettori risiedono più di 0,3 Å più vicini della somma dei loro raggi di van der Waals. In questo lavoro, valutiamo 1070 strutture proteiche a risoluzione atomica e caratterizziamo le caratteristiche chimiche comuni degli SHB formati tra le catene laterali degli amminoacidi e i ligandi di piccole molecole. Sviluppiamo quindi una previsione assistita dall'apprendimento automatico del modello SHB proteina-ligando (MAPSHB-Ligand) e riveliamo che i tipi di amminoacidi e gruppi funzionali del ligando, nonché la sequenza dei residui vicini, sono fattori essenziali che determinano la classe della proteina-ligando legami di idrogeno. Il modello MAPSHB-Ligand e la sua implementazione sul nostro server web consentono l'identificazione efficace degli SHB proteina-ligando nelle proteine, il che faciliterà la progettazione di biomolecole e ligandi che sfruttano questi stretti contatti per funzioni migliorate.

Il legame idrogeno svolge un ruolo essenziale nel mediare la struttura, la trasformazione conformazionale e le funzioni biologiche delle proteine. I legami idrogeno canonici si formano da residui amminoacidici e ligandi che contengono atomi di O o N e le distanze tra gli eteroatomi, R, solitamente rientrano nell'intervallo di 2,8–3,2 Å1. Oltre a questi normali legami idrogeno (NHB), sulla superficie e nelle cavità attive delle proteine ​​si osservano spesso legami idrogeno corti (SHB) con R \(\le\) 2,7 Å, forse perché le loro pieghe tridimensionali possono portare la struttura polipeptidica, le catene laterali polari e i ligandi legati in stretta prossimità2,3,4,5,6. Poiché gli atomi donatori e accettori di protoni risiedono più del 10% più vicini della somma dei loro raggi di van der Waals, le interazioni SHB si discostano significativamente dalle semplici forze elettrostatiche e mostrano invece forti caratteri covalenti che derivano dalla delocalizzazione quantomeccanica sia degli elettroni che degli atomi accettori. protoni5,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16. Ad esempio, quando R si accorcia, la superficie di energia elettronica per spostare il protone in un legame idrogeno varia gradualmente da un potenziale a doppio pozzo a un potenziale a pozzo singolo con una barriera decrescente6,7,8,9. Nel limite in cui R diventa inferiore a 2,4 Å, la superficie dell'energia potenziale del protone è essenzialmente priva di barriere. In questi casi, gli effetti quantistici elettronici e nucleari si combinano per indebolire il confinamento del legame Donatore-H e consentire la condivisione del protone tra i gruppi donatore e accettore.

Un tipo notevole di SHB sono i legami idrogeno a bassa barriera in cui la barriera di trasferimento dei protoni è paragonabile all'energia del punto zero di una vibrazione O–H o N–H, che tipicamente è di circa 5 kcal/mol. Si propone che la barriera energetica diventi sufficientemente bassa quando R di un legame idrogeno è compreso tra 2,45 e 2,65 Å e le affinità protoniche dei gruppi donatore e accettore sono strettamente corrispondenti. In una struttura così compatta, gli effetti quantistici nucleari consentono al protone di muoversi liberamente tra gli eteroatomi e il legame idrogeno diventa eccezionalmente forte17,18,19,20. I legami idrogeno a bassa barriera si osservano spesso nel sito attivo delle proteine ​​e quindi sono associati a una varietà di processi biologici che vanno dalla stabilizzazione degli intermedi di reazione nella catalisi enzimatica alla regolazione del legame degli antibiotici nelle proteine ​​batteriche e alla promozione della trasmissione del segnale biologico18,20 ,21,22,23,24,25,26,27,28,29. Sin dalla loro proposta originale17, i legami idrogeno a bassa barriera sono stati oggetto di approfondite indagini, sebbene la loro geometria, resistenza e importanza funzionale siano ancora in discussione30,31,32,33,34,35,36. Convenzionalmente, la spettroscopia NMR è ampiamente utilizzata per la loro esplorazione perché i protoni delocalizzati mostrano spostamenti chimici caratteristici verso il basso ed effetti isotopici distinti quando sostituiti con deuterio9,18,19,20,21,24,37. Più recentemente, i progressi nella diffrazione di raggi X e neutroni e nella spettroscopia ottica hanno consentito il rilevamento diretto della posizione e dell'ambiente locale dei protoni, fornendo informazioni cruciali sulla struttura e sul comportamento dei legami idrogeno a bassa barriera nelle grandi proteine23,25,26, 27,28,29,35,36.