Derivati ​​sintetici dello xantone con elevata attività anticandida e valori di indice di selettività micostatica positivi

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 11893 (2023) Citare questo articolo

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Con l’attuale massiccio aumento delle infezioni microbiche resistenti ai farmaci e il ruolo significativo delle infezioni fungine nel bilancio delle vittime di COVID-19, la scoperta di nuovi antifungini è estremamente importante. Gli xantoni naturali e sintetici sono derivati ​​​​promettenti, sebbene solo pochi studi abbiano dimostrato in dettaglio il loro meccanismo d'azione antifungino. Il derivato xantone 44 recentemente sintetizzato dagli Stati Uniti ha mostrato una forte attività antifungina contro i ceppi di C. albicans di riferimento e resistenti al fluconazolo. I nostri risultati indicano che i composti più attivi 42 e 44 non sono substrati per i trasportatori fungini ABC (Cdr1p e Cdr2p) e Mdr1p, il principale rappresentante delle principali pompe di efflusso della superfamiglia facilitatrice, proteine ​​di membrana responsabili dello sviluppo della resistenza. Inoltre, la modalità d’azione fungicida riduce la probabilità di infezioni persistenti o ricorrenti e di sviluppo di resistenza. In quest'ottica, la dimostrata attività killer dei derivati ​​esaminati costituisce il loro indubbio vantaggio. I nuovi composti sintetizzati hanno mostrato una citotossicità moderata contro le linee cellulari umane, sebbene il valore dell'indice di selettività per i ceppi patogeni umani sia rimasto favorevole. I nostri risultati indicano anche che i nuovi composti sintetizzati 42 e 44 con attività antifungina prendono di mira l'attività della topoisomerasi II del lievito. In sintesi, un’ulteriore convalida dell’applicabilità degli xantoni come antifungini è di grande valore.

I microrganismi fungini sono fattori eziologici di malattie infettive gravi, spesso mortali, soprattutto nei pazienti immunocompromessi. Il numero di questi pazienti è in rapida crescita, non solo a causa di malattie che provocano immunodeficienza, come l'AIDS, ma anche in conseguenza del frequente utilizzo di terapie che incidono sul sistema immunitario umano (terapia antitumorale con citostatici, terapia steroidea, uso di farmaci agenti immunosoppressori nei pazienti trapiantati). Le micosi sistemiche sono causate in questi pazienti principalmente da microrganismi simili a lieviti del genere Candida, in particolare Candida albicans e Candida glabrata, e da funghi filamentosi del genere Aspergillus1. D'altra parte, molti microrganismi fungini sono conosciuti come una delle cause più frequenti delle infezioni nosocomiali. C. albicans è considerato il quarto agente eziologico più popolare delle infezioni nosocomiali in tutto il mondo. Inoltre, i chemioterapici utilizzati nel trattamento clinico sono diventati fattori che stimolano la selezione di cellule resistenti. Un patogeno recentemente descritto, Candida auris, è un organismo emergente multiresistente ai farmaci che rappresenta una minaccia globale2. Inoltre, le infezioni fungine invasive complicano il decorso clinico di COVID-19 e sono associate a un aumento significativo della mortalità, soprattutto nei pazienti critici ricoverati in un’unità di terapia intensiva3. Pertanto, con l’attuale massiccio aumento delle infezioni microbiche resistenti ai farmaci e il ruolo significativo delle infezioni fungine nel bilancio delle vittime di COVID-19, la scoperta di nuovi composti antifungini è estremamente importante.

Esistono diversi approcci nella scoperta di nuovi farmaci. Innanzitutto, i ricercatori sono alla ricerca di nuovi farmaci mirati a vecchi percorsi (ad esempio, la sintesi dell'ergosterolo)4 o alle membrane cellulari5, mentre altri stanno cercando di trovare nuove soluzioni. La biosintesi delle proteine ​​fungine, del DNA e di altre molecole essenziali è estremamente importante6,7. Per quanto riguarda i nuovi obiettivi, il nostro gruppo è alla ricerca di nuovi farmaci mirati alle topoisomerasi fungine. È stato svolto un lavoro significativo sulla struttura e sulla funzione della topoisomerasi I e II nei funghi e i risultati hanno indicato che le loro attività sono cruciali per alcuni ceppi specifici8,9,10. Inoltre, l'inibizione della topoisomerasi II del lievito ha prodotto un'attività antifungina11,12 ed è persino riuscita a superare la resistenza al fluconazolo13,14.